Tras la fundación de la ciudad de Santiago, Pedro de Valdivia vio surgir la necesidad de consolidar su empresa de conquista a través de la mantención de un contacto permanente con el Virreinato del Perú. Para ello, necesitaba contar con un lugar de avanzada donde sus tropas pudieran descansar y alimentarse. Nace así La Serena, la segunda ciudad más antigua de Chile, la cual fue fundada por el Capitán Juan Bohón con el nombre de Villanueva de La Serena el 4 de septiembre de 1544.

Cinco años más tarde, después de su fundación, y cuando recién comenzaba a cimentar su historia, una sublevación de los indígenas provoca la muerte a casi todos los españoles, destruyendo e incendiando al poblado. El 26 de agosto de 1549, Pedro de Valdivia ordena al Capitán Francisco de Aguirre refundar la ciudad bajo el nombre de San Bartolomé de La Serena (patrono de la ciudad), en el mismo lugar donde hoy se levanta la Plaza de Armas.

Tiempo después, el 4 de mayo de 1552, el Rey Carlos de España le confiere por cédula real el título de ciudad al pueblo de La Serena.